Лікареві

Клиническая эффективность препаратов инсулина ЧАО «ИНДАР» в свете современных принципов терапии сахарного диабета
А.С. ЕФИМОВ, доктор медицинских наук, профессор, академик НАН и АМН Украины, Российской АМН, заместитель директора института эндокринологии им. Комиссаренко В.П., руководитель диабетологической клиники.

Последние десятилетия ознаменованы рядом новых принципов лечения сахарного диабета. Главные из них следующие:

• Применение высококачественных свиных, полусинтетических, генно-инженерных человеческих инсулинов и их аналогов.
• Обоснование эффективности и преимущества интенсивной инсулинотерапии тип 1сахарного диабета и интенсивной терапии 2 типа сахарного диабета.
• Необходимость достижения стойкой компенсации заболевания как основного условия профилактики диабетических ангионейропатий и других фатальных хронических осложнений.
• Организация школ по обучению и самоконтролю, обеспечивающих мотивацию активного участия больных в лечении своего заболевания в плане выполнения врачебных назначений.
• Обоснование и рекомендации либерализованной диеты в сочетании с дозированными физическими нагрузками, что обеспечивает повышение качества жизни больных, приближая его к здоровому образу жизни.
• Совершенствование методов введения инсулина (шприцы-ручки, дозаторы) и средств самоконтроля, что, с одной стороны, позволяет обеспечивать компенсацию заболевания, с другой помогает больным чувствовать себя полноценными членами общества.
• Продолжается поиск новых методов неинъекционного введения инсулина. На последних конгрессах Европейской Диабетической Ассоциации (Глазго, 2001 г., Будапешт, 2002 г.) приводились результаты ингаляционного введения инсулина. Хорошая всасываемость инсулина в дыхательных путях, отсутствие разрушающего действия желудочной соляной кислоты и ферментов обеспечивает лечебный эффект вводимых инсулинов. Потребуется время для отработки методики, но перспектива такого безинъекционного введения заманчива.
• Определенные успехи достигнуты в расшифровке патогенеза и в лечении хронических осложнений сахарного диабета.
• Не менее важным и, как мы ранее писали, историческим этапом развития современной диабетологии является создание на Украине завода по выпуску отечественных препаратов инсулина и бесплатное 100% обеспечение всех нуждающихся больных этим жизненно необходимом препаратом.

В данном сообщении приводятся результаты применения инсулинов ЧАО «ИНДАР».

Анализ клинической эффективности препаратов инсулина ЧАО «ИНДАР» проводился, во-первых, сотрудниками клиники Института эндокринологии (в условиях стационара), во-вторых, путем компьютерной расшифровки индивидуальных карт, заполняемых врачами-эндокринологами в областях Украины на всехбольных сахарным диабетом, которым назначали данные инсулины. В индивидуальные карты включены данные о характере заболевания (тип сахарного диабета, тяжесть, длительность и т.д.), наличии осложнений, о дозе инсулина, как предшествующей, так и после перевода на указанный инсулин. Оценка компенсации основывалась на клинической симптоматике и на динамике гликемии и суточной глюкозурии. Продолжительность введения инсулина составляла от 61224 месяцев и более. Из возможных побочных эффектов и осложнений учитывались, в первую очередь, аллергия, далее такие возможные проявления, как липодистрофии и инсулинорезистентность. И, наконец, прослеживалась динамика течения хронических осложнений (таких как ангиопатии, нейропатии и др.).

В итоге в оргметодотдел института поступило более 70 тыс. таких индивидуальных карт из различных областей Украины. Ответственный за рассылку и сбор таких карт зав. оргметодотделом А.Д. Чернобров.

С целью обработки такой массы карт и получения достоверных результатов данные из них вводились в компьютер. Расшифровка результатов осуществлялась по специально составленной программе. В соответствии с составленной программой надлежало ответить на следующие вопросы:

1. Какова клиническая (гипогликемическая) активность назначенных инсулинов?
2. Изменяется ли доза инсулина по сравнению с предшествующей, на которой находился больной до перевода?
3. Как часто возникали побочные эффекты или осложнения?
4. Как изменялась клиническая симптоматика заболевания в процессе лечения?

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Создан компьютерный регистр на 5000 индивидуальных карт. В него вошли больные сахарным диабетом типа 1 (72,5%) и сахарным диабетом типа 2 (27,5%) со среднетяжелой формой сахарного диабета, длительностью заболевания от 5 до 30 лет (82%). Среди обследованных было 45% мужчин и 55% женщин в возрасте, в основном, от 20 до 60 лет (59%) и старше 60 лет (36%). Масса тела у большей половины была нормальной (53%), с ожирением І ст. было 42%, ІІ-ІІІ степени 4%. Следовательно, при оценке клинических критериев речь идет преимущественно о больных диабетом 1 типа тяжелой формы (судя по суточным дозам инсулина), с длительным многолетним течением, половина из которых имели различную степень ожирения.

Полученные результаты обработки карт отображены в табличном и графическом виде, что дает возможность наглядно оценить заданные критерии. Статистическая обработка данных проводилась при помощи программы 8Р88 10.0.5, с использованием Т-Теста (критерий Стьюдента).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Суточные дозы инсулина после перевода несколько уменьшились. Основной массе больных (73%) вводили от 20 до 60 ЕД. Выше 60 ЕД получало 24% больных. Длительность лечения к моменту заполнения карты составляла от 1 до 6 месяцев у 27% больных, больше 6 месяцев у 60% больных, 13% больных получали инсулин в течение 1 месяца.

Динамика гликемии натощак до и после перевода на инсулин ЧАО «ИНДАР» приводится в таблице 1.

Таблица 1

Динамика гликемии до и после назначения инсулинов ЧАО «ИНДАР»

Как видно из представленных данных, количество больных с колебаниями гликемии до 6 ммоль/л и от 6 до 8 ммоль/л увеличилось, в то время как число больных с более высокими цифрами (от 8 до 10 и выше 10 ммоль/л) после назначения инсулина при повторных исследованиях уменьшилось.

При статистической обработке данных средние цифры гликемии уменьшились. Та же тенденция наблюдалась и в отношении динамики глюкозурии (как видно из представленной таблицы.) Число больных без глюкозурии и низким процентом сахара (от 0,5 до 1%) увеличивалось, а число больных с высокой глюкозурией (от 1 до 3% и выше) существенно уменьшалось (табл. 2).

Таблица 2

Динамика глюкозурии до и после назначения инсулинов ЧАО «ИНДАР»

Из представленных данных, основанных на компьютерной обработке большой массы обследованных больных практическими врачами, напрашивается следующее заключение.

Применяемые инсулины ЧАО «ИНДАР» обладают хорошей гипогликемизирующей активностью, аналогичной таковой инсулинам зарубежных фирм. Основанием к такому утверждению являются полученные результаты, а именно: при переводе на отечественные инсулины суточная доза или уменьшалась, или оставалась та же. Несмотря на это, наблюдалось снижение гликемии и глюкозурии. Следует подчеркнуть, что трудно было ждать существенного снижения этих показателей, учитывая, что большинство больных находились в состоянии декомпенсации. Последняя была вызвана неполноценным лечением из-за перебоев в снабжении инсулином. Поэтому принципиально важным было снабжение всех нуждающихся необходимыми видами инсулина. Это стало реальным лишь с выпуском отечественного инсулина.

И, опять-таки, трудно было ждать достижения стойкой компенсации, учитывая многолетнюю предшествующую декомпенсацию сахарного диабета у большинства больных. И еще один фактор следует учитывать при оценке эффективности на основании данных обработки карт. В их число попали, в основном, карты при случайной выборке, присланные в первые 2 года применения инсулинов. При обработке карт, присланных в последние месяцы, мы получаем достоверные результаты компенсации диабета после назначения отечественных инсулинов.

Следующий не менее важный вопрос, на который следует ответить при изучении клинической эффективности инсулинов ЧАО «ИНДАР», это частота побочных эффектов, в первую очередь аллергических реакций.

Таблица 3

Частота аллергических реакций после назначения инсулинов ЧАО «ИНДАР»

Из данных, приведенных в таблице 3, видно, что в большинстве областей частота аллергических реакций колеблется в пределах 0,04-2,0% из всех обследованных больных. В Днепропетровской и Ивано-Франковской в пределах 2%, в Запорожской, Тернопольской, Херсонской до 1% больных. В Луганской их не наблюдалось совсем, возможно из-за малого числа проанализированных карт.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

На основании специально проведенных широкомасштабных рандомизированных исследований (ДССТ, 1993 г.) и нашего многолетнего опыта твердо установлено, что стойкая компенсация диабета с применением современных высокоочищенных видов инсулина, к каковым относятся инсулины ЧАО «ИНДАР», является залогом профилактики осложнения сахарного диабета, в первую очередь, диабетических ангиопатий (А.С. Ефимов, 1989; А.С. Ефимов, Н.А. Скробонская, 1998; А.С. Ефимов с соавт., 2000).

Это позволило повысить качество лечения больных, разработать метод интенсивной инсулинотерапии (Рieber Т. et al, 1995), улучшить качество жизни больных сахарным диабетом и предупредить прогрессирование ангиопатий (Inirlanda J. et al, 1993). Опыт использования как человеческого, так и свиного инсулина убедил диабетологов в том, что нет существенных клинических отличий как по эффективности, так и по частоте побочных эффектов между человеческим инсулином и высокоочищенным монокомпонентным свиным (Бергер М. с соавт., 1995; Ефимов А.С. с соавт., 2000). При переводе больных на человеческий инсулин не изменяется течение болезни, не наблюдается учащение или ухудшение гипогликемии (Patrik A.W. et al, 1991; Colagnizi S. et al, 1992). Ряд авторов указывает на определение преимущества при использовании человеческих видов инсулина (Devidson J. et al, 1992; Schernthaner J.,1993).

Высокую оценку инсулины ЧАО «ИНДАР» получили и в ряде клиник России. Это позволило врачам сделать вывод о том, что эти препараты являются эффективными, безопасными и могут быть использованы для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов (Кондратьева Л.В., Кочергина И.И., Аметов А.С. и др., 2003).

С целью дальнейшего повышения качества применяемых инсулинов в настоящее время ведущие фирмы разрабатывают новые виды аналогов инсулина с ультракоротким и ультрапродленным действием. В итоге фирма Лилли внедрила в клиническую практику инсулин Лизпро (Хумалог), а фирма Ново НордиксНово Рапид (Аспарт). Опыт использования этих инсулинов, по данным ряда авторов, не выявил существенного преимущества по сравнению с обычным простым инсулином (Аnderson J. et аl, 1997; Brunelle R. et al, 1998).

Определенным шагом вперед в технике инсулинотерапии явилось производство и применение готовых стабильных смесей инсулинов короткого и длительного действия в разных соотношениях. Введение подобных смесей упрощает процедуру набора инсулинов и повышает точность дозировки. К таким смесям относятся как человеческие инсулины: Хумодар К 15, К 25, К 50, так и монокомпонентные свиные: Монодас К 15, К З0, К 50. Особенно это важно для больных пожилого возраста и со сниженной остротой зрения.

Наш опыт доказал преимущество применения подобных смесей. Как и при использовании других инсулинов необходим систематический контроль за уровнем глюкозы в крови и моче, что служит непременным условием сохранения стойкой компенсации заболевания и профилактики острых и хронических осложнений (Ефимов А.С., Скробонская Н.А., 1998; .rank H. et аl, 1997).

Режим введения инсулина ЧАО «ИНДАР» также, как и при назначении других видов инсулина, определяется рядом условий и, в первую очередь, тяжестью и лабильностью течения заболевания. В стационаре и в состоянии декомпенсации диабета предпочтительна интенсивная инсулинотерапия. В амбулаторных условиях частота введения определяется характером работы и питания.

Так как дозированные физические нагрузки являются неотъемлемой частью лечения сахарного диабета (А.С.Ефимов с соавт., 2000, Eriksson K, Lindqarde .., 1991), то и коррекция дозы инсулина должна учитывать как калораж диеты, так и влияние физических нагрузок.

Назначение инсулина ЧАО «ИНДАР» детям, пожилым больным, женщинам при беременности и родах ничем не отличается от назначения других видов инсулинов.

Больным с сахарным диабетом типа 2 назначение инсулина является необходимым при развитии вторичной сульфамидорезистентности и невозможности компенсации пероральными средствами (Leif C., Jroop, 1997). В нашей клинической практике мы отдаем предпочтение комбинированному назначению таблеток и пролонгированного инсулина. Критерием продолжения применения пероральных сахароснижающих препаратов может служить нормальный показатель уровня С-пептида в крови (А.С. Ефимов, 1989; А.С. Ефимов, Н.А. Скробонская, 1998).

Итак, представленный анализ компьютерной обработки индивидуальных карт больных, переведенных на отечественный инсулин, свидетельствует о клинической эффективности и безопасности инсулинов ЧАО «ИНДАР».

Тем самым проиллюстрирована на примере использования отечественных инсулинов реализация одного из основных современных принципов лечения диабета возможность достижения компенсации путем применения высококачественных инсулинов.

Приведем еще примеры осуществления современных принципов лечения на основании опыта нашей клиники.

Во-первых, о результатах работы Центра (школы) по обучению и самоконтролю. Открытие школ это веление времени. Но, к сожалению, контроль за эффективностью их работы нередко отсутствует.

В нашем Центре по обучению разработана новая методика индивидуального подхода к разделению больных на обучающие группы с помощью использования невербального коэффициента оценки психологии и уровня подготовки больного. Невербальный коэффициент интеллекта (non-v IG-ай кью) это показатель скорости ассоциативных реакций человека, уровень логического мышления и ориентации в пространственно-логических связях. Определяется по стандартным опросникам.

Гликозилированный гемоглобин снизился в группе с высоким невербальным коэффициентом (non. Ver IG) с 10,28 ±1 ±1,81% до 7,71 ± 1,47% через 3 месяца и составил 5,86 ±1 ±1,25% через 9 месяцев. В группе с низким коэффициентом (non. Ver IG) динамика НвА1с была следующая 11,48 ±1 ±1,7%; 8,92 ± 1,35%; 7,91 ± 1,16%, т.е. НвА1с снижался, но не до нормы, а в контрольной группе, которая не проходила обучение, НвА1с не только не изменился, но даже повысился: 10,57 ± 2,69% в начале исследования и оставался практически стабильным 10,1 ±1,89% через 3 месяца и 11,42 ± 1,15% через 9 месяцев.

Оригинальность и современность разработанного нами метода продемонстрирована в докладе на Европейском Конгрессе Диабетологов в Будапеште в 2002 г. и на парижском конгрессе в 2003 г.

Убедительным положительным итогом занятий в школе являются результаты многолетнего наблюдения за больными, находящимися на интенсивной инсулинотерапии с использованием, в том числе, отечественных инсулинов. Как уже подчеркивалось, гликозилированный гемоглобин снизился. При динамической оценке функции почек с использованием у лиц с различными стадиями нефропатии метода радиоизотопной стинтиграфии была отмечена позитивная динамика в течение одного года после проведенного обучения больных. При этом отмечалась нормализация экскреторной функции, оцениваемая по периоду Т 1/2 (периода полувыведения препарата пентатех) у больных с доклинической стадией (II ст. без микроальбуминурии), значительное улучшение с III ст. нефропатии (стадия микроальбуминурии), стабилизация и незначительное улучшение процесса с IV ст. нефропатии (стадия клинической нефропатии).

В настоящее время активно обсуждается вопрос о необходимости назначения гиполипидемических препаратов в качествесредств профилактики и лечения острых осложнений ИБС. На Европейском Конгрессе Диабетологов (Будапешт, 2002) приняты рекомендации по проведению «агрессивной» медикаментозной терапии гиперлипидемии для профилактики и лечения ИБС.

С этой целью мы изучали эффективность разных классов гиполипидемических препаратов у больных сахарным диабетом в сочетании с ИБС.

Под влиянием терапии микронизированным фенофибратом (Липантилом 200 М) достоверно снизились уровни ОХС, ТГ, ХСЛПНП, а уровень антиатерогенного ХС-ЛПВП повысился.

При оценке эффективности препарата другого класса симвастатина (препарат Зокор) нами выявлено достоверное снижение уровня липидов в плазме крови больных сахарным диабетом, гиполипидемический эффект симвастатина проявляется снижением уровня ОХС, ХС-ЛПНП и повышением ХС-ЛПВП.

Другой пример успешной реализации современных принципов терапии хронических осложнений диабета иллюстрируется высокой эффективностью комплексной терапии больных с диабетической стопой с трофическими язвами стоп при обязательном условии компенсации диабета методами интенсивной терапии. В итоге наблюдения за большой группой больных (более 1000) продемонстрирована положительная динамика в виде заживления язв (у 96% больных).

Изучение одного из поздних осложнений сахарного диабета диабетических артропатий позволило установить, что контрактуры суставов основное клиническое проявление данного осложнения развиваются, в первую очередь, в результате патологических изменений в околосуставных мягких тканях (капсуле сустава, межосных мышц костей, сухожилиях, связках, хрящах). Нами показано, что основным механизмом развития ограничения подвижности суставов является изменение метаболизма гликозаминогликанов основного компонента соединительной ткани.

Вегенеративно-дистрофические процессы в суставах превалируют над воспалительными, и болевой синдром является основной жалобой у больных. Исходя из этого, мы разработали и с успехом применяем в нашей клинике комплексную схему лечения больных с диабетическими артропатиями. Она включает в себя, в первую очередь, препараты, воздействующие на основное патогенетическое звено развития артропатий, стимулируя выработку хондроцитами полноценных гликозаминогликанов, подавляет энзимы, вызывающие деструкцию хряща.

Так, применение алфлутопа и структума в течение одного месяца приводило к нормализации уровня гликозаминогликанов и улучшению состояния пациента.

На ранних этапах развития артропатий лечение в основном состоит из применения нестероидных противовоспалительных средств. Механизм действия их связан с блокированием циклооксигеназы ключевого фермента арахидоновой кислоты, продукты которой простагландины и лейкотриены, являются медиаторами воспаления.

Мы рекомендуем применять селективные ингибиторы ЦОГ-2. Наши исследования с применением одного из таких препаратов мовалиса, показывают их большую эффективность, меньшее количество побочных эффектов со стороны ЖКТ и почек по сравнению с традиционной терапией.

Рекомендуем также включать в комплексную терапию остеотропные препараты, поскольку декомпенсированный СД приводит к нарушению ремоделирования костной ткани. Одним из эффективных средств этой группы является миокальцик синтетический кальцитонин лосося. При его применении в течение 30 дней улучшались показатели ультразвуковой денситометрии и наблюдался стойкий эффект в течении года.

Введение в клиническую практику рекомбинантных препаратов эритропоэтина (ЭПО) стало новым этапом не только в лечении малокровия при нефропатии, но и в предупреждении или ослаблении дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности.

В нашей клинике проведены исследования по изучению лечебного действия ЭПО (Рекормон фирмы Hoffman-Le Roche) у анемичных больных сахарным диабетом с нефропатией.

Параллельно некоторые пациенты помимо ЭПО продолжали получать препараты железа, фолиевой кислоты, витамин В 12. В результате лечения рекормоном содержание гемоглобина и эритроцитов повысилось.

Следует отметить, что у некоторых больных наблюдалось улучшение показателей функции почек (снижение уровня креатинина и некоторое повышение скорости клубочковой фильтрации СКФ).

Таким образом, проведенные наблюдения подтвердили, что рекомбинантный препарат ЭПО-бета является эффективным средством в лечении анемии у больных сахарным диабетом с ХПН.

В заключение хотелось бы отметить следующее.

Завершен важный этап повсеместного внедрения отечественных инсулинов, доказана их эффективность и безопасность.

Казалось бы, можно поставить точку, отечественные инсулины заслуженно вошли в жизнь, в практику здравоохранения. Что остается делать нам: врачам, исследователям? Каковы перспективы дальнейших разработок?

Отвечая на этот вопрос, следует учитывать два важных фактора:

Во-первых, завод продолжает наращивать производственные мощности, выпуская новые инсулины, картриджные формы. Не за горами генно-инженерный человеческий инсулин. Кому их испытывать, применять, изучать?

Во-вторых, мы должны ответить на вопрос о роли отечественных инсулинов в профилактике и лечении хронических осложнений диабета, которые являются основной причиной инвалидности и смертности больных.

В мире подобные исследования проведены. Это 10-летние наблюдения канадско-американских исследователей при сахарном диабете типа 1 (ДССТ) и 20-летние исследования британских клиницистов при сахарном диабете типа 2.

Мы также проводим лонгитудинальные исследования в клинике.

Но есть еще один путь, который позволит не ждать 10-20 лет, а в ближайшие годы ответить на поставленный вопрос. Это изучение влияния инсулинов ЧАО «ИНДАР» на основные патогенетические механизмы развития ангиопатий, нейропатий и других хронических осложнений, чем мы в настоящее время и занимаемся в нашей клинике, помимо дальнейшего изучения эффективности инсулинов.

ВЫВОДЫ

• Анализ индивидуальных карт больных, переведенных на отечественный инсулин, свидетельствует о его хорошей гипогликемизирующей активности, аналогичной таковой при использовании зарубежных аналогов.
• Частота побочных эффектов в виде аллергических реакций в среднем соответствует 1,04 %, что указывает на высокую степень очистки инсулинов ЧАО «ИНДАР», отвечающей международным стандартам.
• Применение отечественных инсулинов ЧАО «ИНДАР» гарантирует достижение стойкой компенсации, обеспечивает повышение уровня жизни и работоспособности больных, решает важную медико-социальную проблему улучшения качества жизни больных диабетом.